Avrupa Tıbbi Onkoloji Kongresi'nde (ESMO) açıklanan Faz III VOLGA çalışması sonuçları, kasa invazif mesane kanserinde ameliyat öncesi ve sonrası uygulanan yeni nesil sistemik tedavilerin başarısını kesin olarak doğrulamıştır.
Faz 3 VOLGA çalışmasının çığır açıcı sonuçlarına göre; sisplatin temelli kemoterapi alamayan veya bu tedaviyi reddeden kas dokusuna invaze, perioperatif durvalumab (Imfinzi) ve neoadjuvan enfortumab vedotin (Padcev) kombinasyonu, doğrudan radikal sistektomiye (mesanenin ameliyatla alınması) kıyasla olaysız sağkalımı (EFS) ve genel sağkalımı (OS) önemli ölçüde artırmıştır.
Dr. Powles, "Sistemik tedaviyle ilk kez çok sayıda mesane kanseri hastasını tamamen iyileştirmeyi başardık ve burada kısa süreli, periyodik sistemik tedavilerin harika sonuçlarla ilişkili olduğunu gösteriyoruz," diyerek çalışmanın tıp tarihindeki önemini vurgulamıştır.
Klinik Sonuçlar ve Yuvarlanmış Sağkalım Verileri
1. İkili Kombinasyon Kolu (Durvalumab + Enfortumab Vedotin) vs. Doğrudan Ameliyat (Kontrol)
- Olaysız Sağkalım (EFS): Ortalama 23 aylık bir takibin ardından, durvalumab artı enfortumab vedotin alan grupta medyan EFS süresine henüz ulaşılamamışken (NR), doğrudan ameliyat olan kontrol grubunda bu süre 12 ay olarak saptanmıştır. Bu kombinasyon, hastalık ilerlemesi, kurtarma tedavisi ihtiyacı veya ölüm riskini %49 oranında azaltmıştır (HR: 0.51).
- 1. Yıl EFS Oranı: Kombinasyon kolunda %73, kontrol kolunda %50.
- 2. Yıl EFS Oranı: Kombinasyon kolunda %64, kontrol kolunda %45.
- Genel Sağkalım (OS): Ortalama 26 aylık takipte, kombinasyon kolunda medyan sağkalım süresine ulaşılamazken, kontrol kolunda ulaşılamamış ancak alt sınır belirginleşmiştir. İkili kombinasyon, ölüm riskini %42 oranında azaltmıştır (HR: 0.58).
- 1. Yıl OS Oranı: Kombinasyon kolunda %87, kontrol kolunda %81.
- 2. Yıl OS Oranı: Kombinasyon kolunda %78, kontrol kolunda %69.
2. Üçlü Kombinasyon Kolu (Durvalumab + Tremelimumab + Enfortumab Vedotin) vs. Kontrol
- Çalışmanın diğer ana hedefinde durvalumab, tremelimumab (Imjudo) ve enfortumab vedotinden oluşan üçlü rejim değerlendirilmiştir.
- Üçlü kol, kontrol grubuna göre EFS'yi anlamlı düzeyde artırmış; medyan EFS süresine bu kolda ulaşılamazken kontrol kolunda 12 ay olarak kalmıştır (HR: 0.61).
- EFS Oranları (1. ve 2. Yıl): Üçlü kolda sırasıyla %67 ve %60 iken, kontrol kolunda %50 ve %45 olmuştur.
- Ancak yapılan ara analizde, üçlü kombinasyonun genel sağkalım (OS) üzerindeki etkisi kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir fark yaratmamıştır (HR: 0.77; P = 0.1230).
VOLGA Çalışmasının Tasarımı ve Hasta Profili
Küresel, randomize yürütülen çalışmaya sisplatin kullanamayan veya reddeden, 18 yaş ve üzeri MIBC hastaları dahil edilmiştir.
- İkili Kombinasyon Kolu: Ameliyat öncesi (neoadjuvan) 3 siklus boyunca her 3 haftada bir durvalumab (1500 mg) ve enfortumab vedotin (1.25 mg/kg) uygulanmış; ardından radikal sistektomi yapılmış ve ameliyat sonrası (adjuvan) 9 siklus boyunca her 4 haftada bir durvalumab ile devam edilmiştir.
- Üçlü Kombinasyon Kolu: İkili rejime ek olarak neoadjuvan dönemde 2 siklus ve adjuvan dönemde 1 siklus tremelimumab (75 mg) eklenmiştir.
- Kontrol Kolu: Hastalar doğrudan radikal sistektomi ameliyatına alınmış, sonrasında izlem veya yerel onaylı tedaviler uygulanmıştır.
Hastaların genel özellikleri incelendiğinde; medyan yaş gruplar arasında 71-72 yıl arasındadır ve çoğunluğu erkek hastalardan oluşmaktadır (%79-%82). Hastaların büyük bölümü Avrupa'dan dahil edilmiş olup, yaklaşık %75'i sisplatin tedavisi için uygun olmayan (ineligible) kişilerden oluşmaktadır. Hastaların yarısında (%52) yüksek PD-L1 ekspresyonu saptanmıştır. Tümör evreleri incelendiğinde ise hastaların yaklaşık %36'sı T2N0, %48'i T3-4aN0 ve %15'i T1-4aN1 evresindedir.
Patolojik Tam Yanıt (pCR) ve Likit Biyopsi (ctDNA) Analizleri
- pCR Oranları: Yerel patoloji incelemelerine göre, ameliyat öncesi durvalumab + enfortumab vedotin alan hastalarda patolojik tam yanıt (tümörün ameliyat dokusunda tamamen yok olması) oranı %45 çıkarken, doğrudan ameliyata gidenlerde bu oran yalnızca %10 olmuştur. Merkezi bağımsız incelemede de bu oranlar %40'a karşı %8 şeklinde doğrulanmıştır.
- ctDNA Temizliği (Likit Biyopsi): İkili kombinasyon kolunda örnekleri incelenen hastaların %78'i başlangıçta ctDNA pozitif (vücutta dolaşan tümör DNA'sı var) saptanmıştır. Bu hastaların %60'ında ameliyat öncesi uygulanan ilaç tedavisiyle ctDNA tamamen temizlenmiştir.
- ctDNA Durumuna Göre Sağkalım: Tedavi sürecinde ctDNA'sı sürekli negatif kalanlarda 24 aylık EFS oranı %91, ctDNA temizliği sağlananlarda %81, ctDNA'sı pozitif kalmaya devam edenlerde ise %55 olarak bulunmuştur.
Güvenlik ve Yan Etki Profili
- Ciddi Yan Etkiler: Herhangi bir nedene bağlı Evre 3 veya 4 yan etkiler; ikili kolda %64, üçlü kolda %70, doğrudan ameliyat olan kontrol kolunda ise %44 oranında görülmüştür.
- Ölümle Sonuçlanan Yan Etkiler: Herhangi bir nedene bağlı yan etkiler yüzünden ölüm oranları sırasıyla %7, %9 ve %6 olmuştur. Tedaviyle doğrudan ilişkili (TRAE) Evre 3-4 yan etkiler ikili kolda %30, üçlü kolda %42 düzeyinde gerçekleşmiş; tedaviye bağlı nedenlerle ikili kolda 1 hasta, üçlü kolda ise 5 hasta kaybedilmiştir.
- İmmünolojik (bağışıklık kaynaklı) yan etkiler sırasıyla %33, %48 ve %3 oranında izlenmiştir. İkili kolda yan etkiler nedeniyle tedaviyi tamamen bırakanların oranı %21 olurken, ameliyatı ertelenenlerin oranı sadece %4'te kalmıştır.
- İkili kolda en sık görülen genel yan etkiler kaşıntı (%44), idrar yolu enfeksiyonu (%36) ve anemi (%32) olmuştur. Enfortumab vedotin ile ilişkili spesifik yan etkiler arasında cilt reaksiyonları (%49), periferik nöropati (%18) ve hiperglisemi (kan şekeri yüksekliği- %11) öne çıkmaktadır.
