Olaparib ve Radyum-223 Kombinasyonu Metastatik Prostat Kanserinde Sağkalımı Uzattı
Faz 2 COMRADE çalışmasının sonuçları, kemik metastazları bulunan metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastalarında olaparib ile radyum-223 kombinasyonunun radyografik progresyonsuz sağkalımı belirgin şekilde uzattığını gösterdi. Journal of Clinical Oncology dergisinde yayımlanan sonuçlar, DNA onarımını hedefleyen ilaçların radyofarmasötik tedavilerle birlikte kullanımının daha ileri araştırılmasını destekliyor.
Çalışmanın başyazarı ve Kaliforniya Üniversitesi San Diego’dan Rana R. McKay, MD, FASCO, bu sonuçların henüz klinik uygulamayı hemen değiştirecek düzeyde olmadığını, ancak radyofarmasötik ile DNA hasarı oluşturan bir tedavinin güvenli şekilde birlikte uygulanabileceğini göstermesi açısından önemli olduğunu belirtti.
Kombinasyonun biyolojik temeli
Olaparib bir poliadenozin difosfat riboz polimeraz inhibitörü, radyum-223 ise alfa parçacıkları yayan bir radyofarmasötiktir. İki tedavinin birlikte kullanılmasının temelinde birkaç tamamlayıcı biyolojik mekanizma bulunuyor.
İlk mekanizma sentetik letalite olarak tanımlanıyor. Radyum-223, alfa radyasyonu yoluyla DNA kırıkları oluştururken olaparib, özellikle tek zincirli DNA kırıklarının onarımını engelliyor. Böylece iki farklı DNA hasarı mekanizması bir araya gelerek kanser hücrelerinin ölümünü artırabiliyor.
İkinci mekanizma, hücrelerin G2/M hücre döngüsü evresinde duraklaması ile ilişkili. Olaparibin hücreleri radyasyona daha duyarlı oldukları bu evrede tutarak radyasyon kaynaklı DNA hasarının etkisini artırabileceği düşünülüyor.
Bunun yanı sıra poliadenozin difosfat riboz polimeraz inhibisyonunun kromatinin DNA'ya erişilebilirliğini geciktirebildiği ve radyum-223 tarafından oluşturulan DNA hasarının onarımını bozabildiği belirtiliyor.
Bir diğer mekanizma ise tümör hipoksisinin azalması. Tümörlerde düşük oksijen düzeylerinin radyoterapiye direnç gelişimini desteklediği biliniyor. Olaparib ile radyum-223 kombinasyonunun tümör perfüzyonu ve oksijenlenmesi üzerindeki etkileri aracılığıyla bu direnci azaltabileceği öne sürülüyor.
McKay, bu dört biyolojik mekanizmanın poliadenozin difosfat riboz polimeraz inhibitörlerinin alfa parçacığı yayan radyofarmasötiklerle neden sinerjik etki gösterebileceğini açıklayabileceğini ifade etti. Daha önce yapılan çok sayıda klinik öncesi çalışma da poliadenozin difosfat riboz polimeraz inhibisyonunun radyasyon tedavisiyle birlikte kullanımına yönelik biyolojik kanıtlar ortaya koymuştu.
Kombinasyon radyografik progresyonsuz sağkalımı yaklaşık iki katına çıkardı
Mart 2021 ile Ocak 2024 arasında yürütülen COMRADE çalışmasına, en az iki kemik metastazı bulunan metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastaları dahil edildi.
Çalışmadaki hastaların yaklaşık yüzde 96'sı daha önce androjen reseptör yolaklarını hedefleyen tedaviler almıştı. Hastaların yaklaşık yarısına dosetaksel uygulanmış, yaklaşık yarısında 20'den fazla kemik metastazı bulunmuş ve yaklaşık yüzde 90'ı kemik koruyucu tedavi almıştı.
Toplam 120 hasta, olaparib ve radyum-223 kombinasyonu veya yalnızca radyum-223 alacak şekilde iki eşit gruba ayrıldı. Çalışmanın temel sonlanım noktası, araştırmacılar tarafından değerlendirilen radyografik progresyonsuz sağkalımdı.
4 Nisan 2025 tarihindeki analizde, kombinasyon grubunda yaklaşık 19 aylık, yalnızca radyum-223 alan grupta ise yaklaşık 15 aylık medyan takip süresi bulunuyordu.
Medyan radyografik progresyonsuz sağkalım, olaparib ve radyum-223 kombinasyonu ile yaklaşık 9 ay, yalnızca radyum-223 ile ise yaklaşık 5 ay olarak bulundu.
Bu sonuç, olaparib eklenmesiyle hastalık progresyonu veya ölüm riskinde yaklaşık yüzde 50 oranında azalma anlamına geldi.
En belirgin fayda daha önce dosetaksel almayan hastalarda görüldü
Alt grup analizlerinde daha önce dosetaksel kullanımı ve kemik metastazlarının yaygınlığı değerlendirildi.
McKay, kombinasyon tedavisinin en belirgin etkisinin daha önce dosetaksel almamış hastalarda görüldüğünü belirtti. Bu grupta medyan radyografik progresyonsuz sağkalım yaklaşık 14 aya ulaşırken, yalnızca radyum-223 alanlarda bu süre yaklaşık 6 ay oldu.
Benzer şekilde, 20 veya daha az kemik metastazı bulunan hastalarda kombinasyon tedavisiyle medyan radyografik progresyonsuz sağkalım yaklaşık 13 ay, yalnızca radyum-223 tedavisiyle ise yaklaşık 4 ay olarak bulundu.
Yan etkiler daha sık görüldü ancak yönetilebilir bulundu
Üçüncü derece veya daha yüksek tedaviye bağlı yan etkiler, olaparib ve radyum-223 kombinasyonu alan hastaların yaklaşık yüzde 56'sında, yalnızca radyum-223 alan hastaların ise yaklaşık yüzde 33'ünde ortaya çıktı.
En sık görülen yan etkiler arasında
- Lenfosit sayısında azalma: yaklaşık yüzde 31'e karşı yüzde 9
- Anemi: yaklaşık yüzde 22'ye karşı yüzde 16
- Trombosit sayısında azalma: yaklaşık yüzde 7'ye karşı yüzde 4
yer aldı.
McKay, kombinasyon grubunda tedaviye bağlı yan etkilerin daha fazla olmasına rağmen bunların yönetilebilir olduğunu ve çalışmanın bu yönünün, radyofarmasötiklerle DNA hasarı oluşturan ajanların birlikte kullanıldığı diğer araştırmalardan ayrıldığını belirtti.
Daha önce radyofarmasötiklerin DNA hasarı oluşturan ilaçlarla birlikte kullanıldığı bazı çalışmalarda toksisitenin kabul edilemeyecek kadar yüksek olduğuna dikkat çeken McKay, günde iki kez 200 miligram düşük doz olaparibin radyum-223 ile güvenli şekilde uygulanabilmesinin, radyofarmasötiklerin tek başına kullanımındaki etkinliği artırmaya yönelik yeni stratejilerin araştırılması için bir fırsat oluşturduğunu ifade etti.
Dolaşımdaki tümör DNA'sı tedavi yanıtını değerlendirmede rol oynayabilir
Araştırmacılar COMRADE çalışmasının verileri üzerinde ek analizler yürütmeye devam ediyor. Bunlardan biri, 2026 ASCO Genitoüriner Kanserler Sempozyumu'nda sunulan ve dolaşımdaki tümör DNA'sı ile prostat spesifik antijen düzeylerindeki değişimleri tedavi gruplarına göre değerlendiren araştırmaydı.
Analiz, dolaşımdaki tümör DNA'sında moleküler yanıt elde edilmesinin sağkalımı öngörmede prognostik değer taşıdığını gösterdi.
McKay, bunun özellikle önemli olduğunu çünkü radyum-223 tedavisi sırasında prostat spesifik antijen yanıtlarının sık görülmediğini belirtti. Çalışmada prostat spesifik antijen yanıt oranının yaklaşık yüzde 15 olduğu, bu nedenle dolaşımdaki tümör DNA'sının radyum-223 tedavisi bağlamında tedavi yanıtını değerlendirmek için potansiyel bir biyobelirteç olabileceği ifade edildi.
Radyofarmasötiklerle yeni kombinasyonlar araştırılacak
McKay, gelecekte daha büyük çalışmalarla seçici poliadenozin difosfat riboz polimeraz inhibitörlerinin ve diğer tedavilerin radyofarmasötiklerle kombinasyonunun değerlendirilmesi gerektiğini belirtti.
Araştırmacılara göre beta parçacığı yayan radyofarmasötikler ve farklı etki mekanizmalarına sahip diğer ilaçlar da radyofarmasötik tedavilerin etkinliğini artırmak amacıyla kombinasyon stratejilerinde araştırılabilecek.
